Bron: www.fredhutch.org – 13 maart 2018 – Auteur: Rachel Tompa / Fred Hutch News Service – Vertaling: redactie Spierziekten Vlaanderen – 1 ste foto: Dr. Stephen Tapscott (copywright Fred Hutch)
Een nieuwe studie heeft aangetoond dat er meerdere actoren zijn in de ontwikkeling/progressie van facioscapulohumerale spierdystrofie of FSHD, één van de meest voorkomende vormen van spierdystrofie.
Onder leiding van bioloog dr. Stephen Tapscott en stafwetenschapper dr. Amy Campbell, van het Fred Hutchinson Cancer Research Center, toont de studie, die onlangs gepubliceerd werd in eLife, als eerste het bestaan van eiwitten die betrokken zijn bij het onderdrukken van het FSHD-triggerend gen, DUX4.
Het DUX4-gen is normaal enkel actief in de vroege embryonale ontwikkeling en is reeds uitgeschakeld nog voor het embryo zich in de baarmoeder nestelt. Bij personen met FSHD wordt het DUX4-gen opnieuw actief en vernietigt geleidelijk aan de spiercellen. De onderzoekers hebben geprobeerd na te gaan hoe ze het gen opnieuw kunnen uitschakelen in de hoop zo een nieuwe behandeling te vinden die de verdere ontwikkeling van de ziekte kan tegengaan.
In hun laatste studie hebben de onderzoekers een “CRISPR-based proteomics technique” gebruikt om eiwitten te vinden die zich aan het DUX4-gen of aan het naburige DNA hechten. Vervolgens werd nagegaan of deze eiwitten betrokken zijn bij de uitschakeling van het gen in de spiercellen en in embryonale stamcellen. Er werden twee grote groepen eiwitten gevonden die betrokken zijn bij de uitschakeling, of onderdrukking, van DUX4, genaamd NuRD en CAF-1. Tapscott en zijn collega hebben vervolgens een eiwit geïdentificeerd dat deze repressoren onderdrukt, gekend als MBD3L2, wat volgens hen tot een nieuwe behandeling voor FSHD zou kunnen leiden.
De ziekte, die bijna 900.000 mensen over de hele wereld treft, wordt veroorzaakt door een ongewone kronkel in het DNA. Voor een genetische aandoening wordt FSHD niet veroorzaakt door een mutatie in een gen, zoals we normaal zouden verwachten bij een erfelijke ziekte. Het wordt daarentegen wel veroorzaakt door te weinig kopieën van het DUX4-gen – gezonde mensen hebben 11 of meer kopieën van DUX4 op chromosoom 4, bij 10 of minder kopieën wordt FSHD getriggerd. In tegenstelling tot wat men zou denken, zorgen minder herhalingen van het gen er wel voor dat DUX4 af en toe geactiveerd wordt wanneer het niet zou mogen en veroorzaakt het daardoor schade in de skeletspieren.
Volgens de onderzoekers is het niet duidelijk waarom geactiveerde DUX4 vooral schadelijk is voor spiercellen en niet voor andere cellen. Hun studie toont wel een mogelijkheid over wat er aan de hand kan zijn.
Foto – Dr. Amy Campbell
De spiervezels van de skeletspieren bestaan uit vele spiercellen die gefuseerd zijn en één geheel vormen zonder enige barrière. Alle DNA-opslagruimtes, gekend als celkernen, zijn gebundeld. Campbell en Tapscott denken dat het DUX4-gen bij patiënten met FSHD schade berokkent doordat het gen spontaan geactiveerd wordt in een paar cellen. Doordat er geen barrières bestaan tussen de verschillende celkernen, kan het zich verder verspreiden van celkern tot celkern, over de ganse spier. In andere celtypes zal, bij activatie van DUX4, enkel de betrokken cel afsterven en blijven de naburige cellen gespaard.
“Het lichaam is in staat om het verlies van een enkele cel te compenseren, maar kan dit niet als vele spiervezels tegelijk getroffen zijn zoals dit het geval is in de skeletspieren.”, volgens Campbell.
Het MBD3L2-eiwit dat door hun studie werd geïdentificeerd, lijkt op zijn minst deels verantwoordelijk voor de activatie van DUX4. Of dit eiwit al dan niet verantwoordelijk is voor de verspreiding en de progressieve aard van FSHD is alsnog ongekend volgens Tapscott.
“Als de progressie van de ziekte wordt veroorzaakt door de verspreiding van cel tot cel, kan het blokkeren van MBD3L2 de verspreiding tegengaan en de progressie vertragen”, zei hij.
Campbell ontdekte ook dat clusters van het Nurd en CAF-1-eiwit, DUX4 uitschakelen in embryonale cellen. Ze willen eveneens weten of MBD3L2 ook betrokken is in een normale embryonale ontwikkeling zoals dit het geval is in spiercellen van FSHD-patiënten.
Aanvullend werd DUX4 onlangs gelinkt aan een paar zeldzame types van leukemie en sarcoom, hoewel het alsnog niet duidelijk is of het gen zich op dezelfde manier manifesteert in deze kankers als in spierdystrofie. Campbell en Tapscott zullen dit verder onderzoeken.
Deze studie was de eerste volgens de specifieke CRISPR-techniek, gekend als en ChIP. Ze zijn opgetogen over wat zij en hun collega’s in de toekomst nog kunnen ontdekken bij gelijkaardige studies.
“Deze methode werkt, en we kunnen hiermee verder gaan,” zei Tapscott. “We kunnen de data nu verder analyseren en deze aanpak verder ontwikkelen, misschien ook voor sommige van deze mutaties in kanker.”
The National Institutes of Health, the FSH Society, Friends of FSH Research en Fred Hutch Reservoir Fund hebben deze studie gefinancierd.
Lees meer over de verwezenlijkingen en onderscheidingen van Fred Hutch.
Rachel Tompa, stafschrijfster bij Fred Hutchinson Cancer Research Center, kwam in 2009 bij Fred Hutch als auteur bij de onderzoekers in infectieziekte en heeft sindsdien meerdere artikels geschreven van nanotechnologie tot algemene gezondheid. Ze heeft een doctoraat in moleculaire biologie aan de Universiteit van California, Santa Cruz en een diploma in wetenschappelijk schrijven van de Universiteit van California, Santa Cruz. Ze is te bereiken op rtompa@fredhutch.or of te volgen op Twitter @Rachel_Tompa