FRDA: RG2833 wordt goed verdragen en verhoogt de activiteit van het frataxine-gen

Jim Rusche van Repligen Corp. kondigde bemoedigende tussentijdse resultaten aan van een fase 1-klinische trial rond RG2833b bij de ataxie van Friedreich.

1125 FRDA: RG2833 wordt goed verdragen en verhoogt de activiteit van het frataxine-gen

Jim Rusche, senior vice president onderzoek en ontwikkeling bij Repligen, kondigde op 24 april 2013 tijdens de Wetenschappelijke Bijeenkomst van MDA in Washington, D.C., tussentijdse resultaten aan van een fase 1-trial rond RG2833 bij mensen met FRDA

Hoofdpunten van het artikel:

  • Tussentijdse resultaten van een klinische trial rond RG2833 (nvdr. een zgn. “HDAC-inhibitor”) bij mensen met de ataxie van Friedreich (FRDA) tonen dat het experimenteel geneesmiddel goed wordt verdragen en dat het er op lijkt dat het werkt door het verhogen van de activiteit van het frataxine-gen (tekort aan de frataxine-proteïne is de oorzaak van FRDA).
  • Het belangrijkste doel van de lopende trial is om te bepalen of RG2833 veilig is voor mensen met FRDA.
  • Via zijn translationeel onderzoeksprogramma heeft MDA twee subsidies toegekend aan Repligen (voor in totaal meer dan 1,7 miljoen dollar)ter financiering van de ontwikkeling van RG2833 voor FRDA.
  • Hoewel de bemoedigende resultaten een belangrijke stap vooruit zijn in het vinden van nieuwe geneesmiddelen, zei Jim Rusche van Repligen dat meer testen vereist zijn voordat een dergelijk geneesmiddel beschikbaar zal zijn als een veilige en effectieve behandeling voor FRDA.

door Amy Madsen, 17 mei 2013 – 16.39 uur

Tussentijdse resultaten van een fase 1-klinische trial rond RG2833 bij mensen met de ataxie van Friedreich (FRDA) tonen dat het experimenteel geneesmiddel goed verdragen wordt en dat het er op lijkt dat het de gen-activiteit voor de frataxine-proteïne verhoogt.

RG2833, dat behoort tot een geneesmiddelenklasse die histone deacetylase (HDAC)-inhibitoren wordt genoemd, is ontworpen voor gebruik door het terug “aanzetten” van een abnormaal “uitgeschakeld” frataxine-gen (DNA). Hierdoor kunnen cellulaire machines het DNA “lezen” en maken ze het anders ontbrekende frataxine aan. (Voor meer informatie over de oorzaken van FRDA, lees FA: A Case of Impaired Ironworks op de Quest website)

Jim Rusche, senior vice president onderzoek en ontwikkeling bij Repligen Corp., stelde op 24 april 2013 tijdens de Wetenschappelijke Bijeenkomst van MDA in Washington, D.C., de resultaten voor als een “momentopname vóór het einde van de studie”.

Hoewel de bemoedigende resultaten een belangrijke stap vooruit zijn in het vinden van nieuwe geneesmiddelen, zei Jim Rusche dat meer testen vereist zijn voordat een geneesmiddel als RG2833 beschikbaar kan zijn als een veilige en effectieve behandeling voor FRDA

RG2833 goed verdragen; lijkt de activiteit van frataxine-gen te verhogen

Volgens het ontwerp van de trial, werden 20 volwassenen met FRDA toegewezen aan een van volgende vier groepen of cohorten:

  • De personen in de eerste groep kregen één dosis van ofwel 30 of 60 milligram RG2833.
  • Deze in de tweede groep kregen één dosis van 120 milligram van het experimenteel geneesmiddel.
  • De deelnemers die aan de derde of vierde groep werden toegewezen kregen twee behandelingen die 28 dagen uit elkaar lagen, waarbij de ene behandeling een placebo was en de andere een eenmalige dosis van 180 milligram RG2833 (derde groep) of waarbij beide behandelingen bestond uit twee doses van 120 milligram RG2833 (vierde groep).

De tot nu toe gerapporteerde resultaten zijn de gegevens van de eerste drie groepen, en deze van de vierde groep na de eerste van twee geplande behandelingen.

Tot nu toe werd RG2833 goed verdragen, meldde Rusche. Er werden geen aan het geneesmiddel verwante ernstige bijwerkingen gemeld en geen enkele van de deelnemers heeft de trial verlaten.

Uit de gegevens blijkt dat de hoeveelheden RG2833 die in de bloedcellen van de deelnemers werd gemeten verhoogde als een verhoogde dosis van het oraal geneesmiddel werd toegediend. De onderzoekers zagen ook een bewijs dat het geneesmiddel haar doelstelling bereikte, nl. het remmen van de deacetylase activiteit die er de oorzaak van is dat het frataxine-gen wordt “uitgeschakeld”.

Bovendien verhoogde RG2833 het niveau van het frataxine-messenger RNA op een dosis-afhankelijke manier bij alle vijf deelnemers van groep 3 en in vier van de vijf deelnemers van groep 4. De resultaten wezen ook in de richting van eenmogelijke verhoging in het niveau van de frataxine-proteïne bij 3 van de 10 deelnemers die bestond uit de derde en vierde groep.

De studie toont een “bewijs van principe”, zei Rusche, namelijk dat een HDAC-inhibitor de aanmaak van frataxine kan verhogen bij mensen met FRDA.

Over de trial 

Het biofarmaceutisch bedrijf Repligen, gevestigd in Waltham, Massachusetts, lanceerde de fase 1-trial – de eerste trial die een therapie test die speciaal ontworpen is voor de behandeling van de onderliggende moleculaire oorzaak van FRDA – in maart 2012. Deze blijft doorgaan in het San Luigi Gonzaga University Hospital in Turijn, Italië, onder leiding van hoofdonderzoeker Luca Durelli.

Het belangrijkste doel van de trial is de veiligheid te bepalen van RG2833 bij mensen met FRDA. De onderzoekers evalueren echter ook het farmacokinetisch profiel van het geneesmiddel (hoe het geneesmiddel wordt opgenomen, toegediend, afgebroken en uitgescheiden door het lichaam) en de farmacodynamics (de effecten van het geneesmiddel op het lichaam).

De resultaten van de trial zullen helpen bij het ontwerpen van toekomstige, lange-termijn-trials gericht op het onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid – een noodzakelijke stap om van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een goedkeuring voor RG2833 of soortgelijke stoffen voor de behandeling van FRDA te verkrijgen.

MDA heeft de ontwikkeling van RG2833 gesteund

MDA heeft aan Repligen twee subsidies toegekend ter financiering van de ontwikkeling van HDAC-inhibitoren voor FRDA. De eerste, uitgereikt eind 2007, bedroeg bijna 1 miljoen dollar. In december 2009 gaf MDA een aanvullende subsidie van 731,534 dollar ter ondersteuning van de verdere ontwikkeling en voltooiing van de pre-klinische proeven die vereist zijn om het experimenteel geneesmiddel door te laten gaan naar klinische trials op mensen. De subsidies werden gegeven door het translationeel onderzoeksprogramma van MDA.

GoFAR, een belangenvereniging voor patiënten met de ataxie van Friedreich die in Italië is gevestigd, en de European Union 7th Framework Program EFACTS (Europees  Friedreich’s Ataxie Consortium voor Translationele Studies) financierden ook rechtstreeks een deel van de fase 1-klinische trial.

Eerder door MDA gesteunde studies bij muizen met een aandoening die lijkt op FRDA hebben bevestigd dat RG2833 zich richt op het enzym HDAC3 en dat het blokkeren of remmen van dat enzyme de aanmaak van frataxine verhoogt.

Bron: MDA Publications, USA – Quest, Volume 20, Number 3, Research Updates
Vertaling: redactie Spierziekten Vlaanderen – Verschenen in NM97 blz 49-51 – 17 mei 2013