Onderstaande tekst zal iets moeilijker zijn omdat het een samenvatting geeft van een congres. We proberen hier een verslag te maken van relevante resultaten.
Jaarlijks wordt een CMT congres georganiseerd, vaak alternerend tussen Europa en America. Van 21-25 juli 2018 kwamen artsen en wetenschappers bijeen in Baltimore voor de Peripheral Nerve Society (PNS), waar tijd wordt gemaakt voor de bespreking van de meest recente resultaten in het CMT onderzoek. Dit jaar werd opvallend meer vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van therapie voor neurologische en spieraandoeningen, zoals voor de spinale musculaire atrofie (SMA) en spierdystrofie. Voor CMT, werd door PharNext (farmaceutische firma met zetel in Frankrijk) de fase 3 klinische studie van PXT3003 aangekondigd in Baltimore, de resultaten staan sinds kort (16 oktober) op hun website. PXT3003 is een pleotherapie, bestaande uit een cocktail van 3 medicinale factoren: baclofen, naltrexone en sorbitol. Het is blijkbaar veilig en wordt goed getolereerd bij personen met een “milde tot matig ernstige vorm” van de CMT1A duplicatie. De PXT3003 studie werd uitgevoerd tijdens 15 maanden bij 323 personen met CMT1A (leeftijd tussen 16 en 65 jaar) waarbij verschillende parameters werden gemeten. Personen kregen 2 verschillende dosissen van PXT3003 ofwel placebo. Het is belangrijk te vermelden dat deze “dubbel blinde” studie nog niet werd gepubliceerd in erkende wetenschappelijke en klinische literatuur, en werd nog niet aanvaard door officiële medische instanties in Europa (dus artsen zullen PXT3003 nog niet voorschrijven). Daarbij werden enkel personen met een “milde tot matig ernstige” CMT1A in deze fase 3 studie betrokken, en werden nog geen patiënten met ernstige CMT1A onderzocht met PXT3003! PharNext heeft als doel om in 2019, deze pleotherapie verder te onderzoeken bij kinderen met CMT1A. We kijken uit of PXT3003 voorgeschreven mag worden, het zal noodzakelijk zijn om deze therapie nauwlettend en op lange termijn bij CMT1A patiënten te volgen.
Net zoals PXT3003 werden tijdens het CMT congres alternatieve strategieën voorgesteld, telkens met als doel de expressie van het PMP22 gen te onderdrukken. Noteer dat bij de CMT1A duplicatie, 3 in plaats van 2 kopijen van het PMP22 gen voorkomen. Zo heeft men succes geboekt met antisense oligonucleotiden (ASO) gericht tegen PMP22 waardoor de zenuwen in een CMT1A muis model beter worden. Hierbij brengt men via een virus de ASO molecule tot in de zenuw van de CMT1A muis om aldaar de expressie van het PMP22 te onderdrukken. Ook de revolutionaire CRISPR technologie, dat toelaat een plaatsgerichte knip uit te voeren in het DNA, werd toegepast met het zelfde doel: het reduceren van de PMP22 expressie in CMT1A. Het spreekt voor zich dat lange termijn studies met ASO en CRISPR nodig zijn om te bepalen of deze technologie ook veilig is bij de mens.
Voor axonale CMT (CMT type 2) werden ook vorderingen gemaakt met therapeutische studies. Zo worden HDAC6 inhibitoren getest in verschillende vormen van CMT2, veroorzaakt door mutaties in HSPB1, MFN2 en GARS. Het succesvol herstellen van het defect mitofusine MFN2 proteïne, door het verhogen van het zusterproteïne MFN1 als compensatie voor mutant MFN2, werd onderzocht in een muismodel met CMT2A. Een kinase inhibitor kon de distributie van neurofilament (NEFL) verbeteren in CMT2E. Precisie gentherapie door “RNA interferentie” via het AAV9 virus specifiek voor een GARS mutatie werd onderzocht in een muismodel voor CMT2D. Voor de X-gebonden CMT-X werden de eerste resultaten van een Fase 2 klinische studie van ACE083 voorgesteld. Deze medicatie is een lokale spiertherapie dat inwerkt op myostatine, wat zorgt voor een toename in spiervolume, en wordt blijkbaar goed getolereerd bij controlepersonen. Opnieuw, deze klinische studie is niet erkend aangezien nog niet gepubliceerd in erkende wetenschappelijke literatuur. Verder werd Apilimod (STA5326) als medicijn in het MTMR2 muismodel voor CMT4B (een recessieve vorm van CMT) onderzocht, en deze leidt tot een verbeterde plooiing van het myelinemembraan. Myeline wordt gevormd door Schwanncellen, de cellen die onze zenuwen beschermen. Tenslotte werd een eerste gentransfer voor GAN (neuropathie met “giant axons”) uitgevoerd bij muizen, en de vraag is of het gebruik van virussen voor gentherapie voldoende veilig en efficiënt is om zenuwen lokaal te behandelen bij patiënten met “reuze axonen”.
Naast deze belangrijke resultaten rond therapie, werden ook studies voorgesteld waarbij men gebruik maakt van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC). Wetenschappers hebben de optimalisatie van deze type cellen besproken, zoals hoe kan men deze iPSC omvormen tot zenuw- en Schwanncellen. Het effect van toxiciteit (bortezomib-geïnduceerde neurotoxiciteit) werd onderzocht op sensorische zenuwcellen bekomen uit IPSC. En, hoe men mutaties kan corrigeren in IPSC van CMT patiënten met de nieuwste CRISPR technologie. Tenslotte werden 2 nieuwe genen (SPTAN1 en TARS) voorgesteld waarin zeldzame mutaties CMT kunnen veroorzaken. Biomerkers werden gevonden voor CMT1A en CMT2: deze zijn essentieel voor het opvolgen van therapie op korte en lange termijn. Ook klinische beeldvorming (MRI) werd sterk aanbevolen om de spiermassa in de ledematen op te volgen bij CMT patiënten, en uiteraard voor en na behandeling met medicatie die er ooit zal komen.
Volgend jaar zal het CMT congres doorgaan in Genua, van 22-26 juni 2019.
Jaarlijkse studie- en contactdag CMT diagnosegroep, Antwerpen 20 oktober 2018 ->