Getuigenissen Nemaline myopathie

Nadine – Nadine lijdt sinds haar geboorte aan nemaline myopathie, een zeldzame erfelijke spierziekte. Ze heeft de hoge stem en de kleine gestalte van een jonge tiener, haar longcapaciteit is vijf keer kleiner dan normaal, ze kan geen trappen op, ze kan niets oprapen, en als ze verder moet dan vijftig meter, is ze aangewezen op haar rolstoel. Lees meer.

CRISPR: schrijven in ons DNA

De informatie voor de ontwikkeling en het functioneren van ons lichaam zit gecodeerd in ons DNA. Dit DNA is een opeenvolging van vier verschillende chemische verbindingen. Vaak worden die voorgesteld met letters A, G, T en C. Het is de specifieke volgorde van die 6,4 miljard letters in ons DNA die de informatie bevat. Eén of meerdere letters die ontbreken of verkeerd staan, kan in sommige gevallen tot ziekte leiden. Maar wat als we die foute letters kunnen herschrijven? Kunnen we de ziekte dan voorkomen en verhelpen? Het antwoord is ‘ja’. En CRISPR is hiervoor een uitstekend instrument.

Waar komt CRISPR vandaan?

De techniek komt uit fundamenteel onderzoek naar verdedigingsmechanismen van bacteriën tegen virussen. Virussen kunnen zich niet voortplanten. Ze hebben een gastheer nodig, bv. een bacterie, waarin ze hun DNA binnensmokkelen en die vervolgens aanzetten om hun DNA te kopiëren.  Zo maakt de gastheer nieuwe virussen aan die vrijkomen bij het openbarsten.

Die oorlog tussen bacteriën en virussen is al miljarden jaren aan de gang. Ook nu worden elke dag zowat 40% van alle bacteriën op aarde door virussen vernietigd. Dat er toch nog steeds bacteriën zijn, komt omdat deze in de loop van de evolutie allerhande verdedigingsmechanismen ontwikkeld hebben. Eén daarvan is CRISPR.

Met CRISPR haalt een bacterie een stukje DNA uit een aanvallend virus en integreert dat in zijn eigen DNA. Met dat DNA worden ‘verkenners’ aangemaakt die deze precieze opeenvolging van letters in de cel opsporen. Als een verkenner deze sequentie van letters herkent, slaat het alarm en roept een ‘schaar’ ter hulp om dat DNA precies op die plaats door te knippen en onschadelijk te maken. Omdat bacteriën die informatie in het DNA opslaan, wordt het doorgegeven aan alle toekomstige generaties en bouwen ze doorheen de evolutie een steeds grotere bibliotheek uit van gevaarlijke stukjes virus.

De biochemie achter deze processen is  zeer gecompliceerd en het is verbijsterend hoe een ‘eenvoudig’ organisme als een bacterie dit huzarenstukje voor elkaar krijgt. CRISPR staat trouwens voor ‘Clustered Regularly Interspaced Palindrome Repeats’, verwijzend naar dit complexe proces.

Wat kunnen we ermee doen?

Al snel rinkelde een belletje bij de onderzoekers. Als bacteriën met CRISPR de exacte volgorde van letters kunnen opsporen in een lange streng DNA en dat op die exacte locatie opensnijden … kunnen we dat mechanisme dan naar onze hand zetten om specifieke lettervolgordes op te sporen in het DNA van planten, dieren en mensen en dat open te breken? Meer nog, als we een precies stukje DNA wegknippen, kunnen we er dan een correct stukje in de plaats zetten?

Dat kan. De cel heeft immers tal van mechanismen om zich bij beschadiging te herstellen. Elke seconde treden er in ons lichaam spontaan of door omgevingsinvloeden zo’n miljoen mutaties op. De cellen proberen dergelijke fouten te herstellen en de manier waarop dit gebeurt, kan je beïnvloeden door een stukje DNA aan te bieden. Als je het DNA openknipt met CRISPR zal de cel dankbaar gebruikmaken van het aangeboden stukje ‘correcte’ DNA om de herstelling door te voeren. Dat correcte stukje kan je synthetisch in een lab samenstellen door de letters in een welbepaalde volgorde te zetten.

Wetenschappers zijn al decennia in de weer om het DNA te wijzigen. In die zin is CRISPR niet nieuw, maar de mechanismen die men tot dusver gebruikte, waren moeilijk uit te voeren, zeer duur en risicovol. De CRISPR-techniek heeft men in korte tijd zo onder de knie gekregen dat een beetje laborant het in een handomdraai en voor een zacht prijsje kan uitvoeren. Bovendien is CRISPR heel precies. Bij Genetisch Gewijzigde Organismen worden door gentherapie vreemde stukken DNA binnengebracht in het DNA van een ander organisme, bv. een gen van een worm in het DNA van een tomaat waardoor die andere eigenschappen krijgt. CRISPR combineert geen DNA, maar herschrijft het bestaande DNA van een organisme. Met die techniek kan je één letter herschrijven, maar ook een reeks letters. Of je kan tegelijk op verschillende plaatsen letterreeksen herschrijven. Je kan ook de werking van een gen uitschakelen, of omgekeerd de expressie van een gen stimuleren. Dit moduleren is therapeutisch al net zo belangrijk als het herschrijven.

Je kan CRISPR vergelijken met een tekstverwerker als Word, waarmee je in een document van 6,4 miljard letters een bepaalde lettervolgorde opzoekt, verwijdert, herschrijft of in het vet zet.

Therapie voor aandoeningen

Sinds Louise Brown, de eerste proefbuisbaby geboren in 1978, kunnen we in een lab een eicel en een spermacel samen brengen, laten delen en vervolgens terug inplanten in een baarmoeder. Dan kunnen we met CRISPR ook foutief DNA in deze bevruchte eicel wijzigen. Het gevolg is dat bij alle volgende delingen van die cel de correctie mee gekopieerd wordt en het organisme verder ontwikkeld met het correcte DNA.  Ook volgende generaties erven dan een ‘correct’ DNA. Deze aanpassing van menselijke bevruchte eicellen is zeer controversieel, want hiermee verander je voorgoed het menselijk DNA en neem je de biologische evolutie zelf in handen. Dergelijk onderzoek is nog nauwelijks uitgevoerd en al helemaal niet met de bedoeling om het embryo verder te laten uitgroeien.

Maar daar hebben mensen met een fout DNA ook niets aan. De fout is al in hun 50 triljoen cellen gekopieerd, hoe krijg je dat daar nog uit? Gelukkig hoeven niet alle cellen aangepakt te worden. Bij neuromusculaire aandoeningen moet de correctie uitgevoerd worden in de spier- en / of zenuwcellen, maar dat zijn nog altijd heel erg veel cellen.

Enter virussen. Eerder gaven we al aan dat virussen DNA smokkelen in het DNA van hun gastheer om zich daar te laten kopiëren. Door virussen te voorzien van het CRISPR- mechanisme om een fout stukje DNA op te zoeken, dat open te knippen en tegelijk ook nog een vrachtje mee te geven met een correct stukje DNA, kan het DNA van de cel herschreven worden. Vervolgens maken de cellen met dit correcte DNA de juiste eiwitten aan om het lichaam goed te laten functioneren.

Er is al decennia ervaring met het aanpassen van verschillende virussen in een lab om een bepaald soort cellen op te zoeken en daar het gewenste DNA af te leveren. Als je er bij stilstaat, is dit toch wel erg ironisch. Net het mechanisme dat bacteriën in staat stelt om virussen uit te schakelen, gebruiken we nu om in die virussen zelf te stoppen en daarmee het DNA van een cel te wijzigen.

Praktische moeilijkheden

Er is al heel wat ervaring opgedaan met het herschrijven van het DNA van planten en dieren, in celculturen en in diermodellen, maar de toepassing bij mensen is van een andere orde. ‘Gelukkig’ hebben de meeste neuromusculaire aandoeningen een éénduidige genetische oorzaak. Er zijn in totaal 780 neuromusculaire aandoeningen die aan één gen zijn toe te schrijven. Daarbij zijn 417 verschillende genen betrokken, maar ook binnen die groep is de complexiteit om fouten te herschrijven sterk verschillend. Zo is bij de meeste SMA-patiënten slechts één letter verkeerd gespeld in het SMN2-gen.  Duchenne spierdystrofie is daarentegen te wijten aan een bijzonder omvangrijk gen waarbij er allerlei verschillende letters fout kunnen zijn en hierdoor geen werkzaam eiwit wordt aangemaakt. Er is dan niet één en dezelfde correctie die voor alle patiënten een oplossing biedt.

Belangrijk probleem is dat CRISPR soms verkeerde DNA-stukken wegknipt of integreert met ernstige gevolgen. De techniek wordt wel snel verbeterd, maar om ervoor te zorgen dat CRISPR in die vele miljarden zenuw- of spiercellen foutloos het DNA wijzigt, is het nog ontstellend moeilijk. Gesteld uiteraard dat we de CRISPR in die vele cellen kunnen verspreiden en het daar stabiel genoeg is om zijn werk te doen. Ook de effectiviteit van de behandeling is nog onduidelijk. Voor skeletale spiercellen volstaat het een deel te herstellen om een progressieve verbetering te krijgen van de spierfunctie. Zenuwcellen hebben veel minder regeneratieve kracht, al hebben die dan weer het voordeel dat ze duurzaam zijn. Als een herstel kan doorgevoerd worden, is er een langdurig voordeel. Tenslotte kunnen immuunreacties optreden als DNA wordt ingebracht dat een voor het lichaam vreemd eiwit aanmaakt.

CRISPR voor herstel van neuromusculaire aandoeningen wordt op dit ogenblik enkel uitgevoerd bij dieren, zoals bv. voor spierdystrofie bij muizen. Van klinische testen bij mensen is nog geen sprake en als je weet hoe lang deze duren, dan is CRISPR nog toekomstmuziek. Maar je kan er donder op zeggen dat die muziek er wel aankomt. Tegen welke astronomische kostprijs en hoe dat moet betaald worden, is voer voor een andere bijdrage.

Wie meer wil weten kan een TED-talk bekijken van de CRISPR-ontdekster Jennifer Doudna.

Auteur: Rik Huys – Publicatiedatum: 26-09-2017

Met dank Rik Huys voor deze inzending van Spierziekten Vlaanderen.

DNA CRISPR: schrijven in ons DNA

CRISPRClustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats

Steun jij het onderzoek naar spierziekten?

Téléthon

Téléthon is een grootste benefietactie, die in land van oorsprong Frankrijk én in Wallonië al vele jaren succesvol loopt via ABMM de Franstalige zustervereniging van Spierziekten Vlaanderen. Alle opbrengsten via ABMM worden rechtstreeks gebruikt om Belgische onderzoekers en patiënten met spierziekten te steunen.

Steun voor onderzoek
ABMM – Téléthon – Aide à la recherche
BE70 7512 0451 3325
BIC: AXABBE22
Mededeling: Aide à la recherche – Nom

Voor elke gift van ten minste € 40 kan ABMM een fiscaal attest uitschrijven.

www.telethon.be

Recherche-2015-1024x488 Steun jij het onderzoek naar spierziekten?

 

Resultaten onderzoeken GBS 2016 en nieuwe onderzoeken 2017:

Er kan gesteld worden dat GBS in 70% van de gevallen wordt voorafgegaan door een infectie. Tijdens deze infectie ontstaat er een storing in het afweersysteem die het omhulsel (myeline) van de zenuwen beschadigt. De behandeling bestaat uit het toedienen van intraveneuze immunoglobulines. Als er tegenindicaties zijn op het gebruik van IVIG, dan zal men plasmaferese toepassen.

Uit recente studies bleek dat:

  • Oorzaken: Campylobacter 30%, Cytomegalo virus 15%, Epstein-Barr virus 10%, Hepatitis E virus 5% en Mycoplasma bacterie 5%
  • 20% van de patiënten na 6 maanden nog niet zelfstandig kan lopen
  • 25% van de patiënten beademd moeten worden
  • 5% van de patiënten komt te overlijden ten gevolge van de aandoening
  • Mucoplasma (=luchtweginfectie) blijkt de belangrijkste oorzaak van GBS te zijn bij kinderen.
  • GBS meer voorkomt bij mannen dan bij vrouwen (wat in tegenstelling is tot de meeste andere immuunzieketen)
  • GBS komt vaker voor bij oudere personen
  • Bij 1/3.000 mensen de besmet raakten met de Campylobacter bacterie zal GBS ontwikkelen.
  • In Europa en Amerika komt vooral de klassieke vorm (combinatie van spierzwakte en gevoelsstoornissen) voor, in Azië komen vooral mensen met de Miller-Fisher variant voor en in Bangladesh hebben de patiënten vooral motore klachten (spierzwakte).
  • In Europa, Amerika en Azië worden de patiënten hoofdzakelijk behandeld met IVIG, in Bangladesh krijgen de meeste patiënten geen behandeling en dit omwille van de kostprijs.
  • De mortaliteit in Europa, Amerika en Azië is ongeveer 5%, in Bangladesh stijft dit tot boven de 17.5%
  • 1/20 patiënten die de diagnose GBS kregen, blijken uiteindelijk (A-)CIDP te hebben. Daarom is het belangrijk om patiënten met GBS die een goed herstelverloop hebben een langere periode te blijven opvolgen.

Nieuwe onderzoeken:

  • Sid GBS studie: doel: onderzoeken of het toedienen van een tweede kuur IVIG zinvol is. Momenteel krijgen patiënten soms een tweede of zelfs derde kuur, tot op heden werd nooit bewezen dat een herhaling van een IVIG-kuur effectief is. Onderzoekers hopen met dit onderzoek hier duidelijkheid te kunnen in scheppen
  • Remmen van complement Eculizumab: met dit onderzoek wil men bekijken of Eculizumab het aanmaken van antistoffen kan afremmen. In dit onderzoek zullen in een latere fase ook andere remmers getest worden op hun werking.
  • Small volume plasma exchange: doel: de effectiviteit testen van lagere dosissen IVIG (dit onderzoek is vooral belangrijk voor landen die over mindere financiële middelen beschikken of waar het product moeilijk te verkrijgen is)
  • IGOS: dit is een grootschalig onderzoek die de oorzaak, herstel, pijn en vermoeidheid en oa de spreiding in de wereld in kaart wil brengen. Dit gebeurt om uit de verzamelde info nieuwe inzichten te krijgen. Momenteel zijn 1541 patiënten ingeschreven in 19 verschillende landen.
  • I-Sid GBS is een onderzoek bij een beperkte groep patiënten met een milde vorm (die nog zelfstandig kunnen lopen) van GBS naar het wel of niet toedienen van IVIG. Eerste resultaten tonen geen verschil in ziektebeloop. Dit onderzoek werd wel uitgevoerd bij patiënten met een ster uiteenlopende ernst van de symptomen en werd bij een zeer beperkte groep patiënten uitgevoerd.
  • In dit onderzoek die reeds gedaan werd bij ernstige gevallen van GBS kon men nu reeds vaststellen dat patiënten die een IVIG behandeling kregen sneller verbeterden. Echter revalideerden de patiënten die geen IVIG kregen op langere termijn even goed.
  • GBS mimics studie: doel: GBS in een eerder stadium kunnen vaststellen.

Auteur: Filip Rabaut, verslag bezoek Spierziektecongres Nederland 2017 – Veldhoven

Federale Overheidsdienst Sociale Zekerheid (FOD)

DG personen met een handicap – Om in aanmerking te komen voor een tegemoetkoming of een andere sociale ondersteuning, moet je handicap eerst erkend worden door de Federale Overheidsdienst Sociale Zekerheid (FOD).

Wil je weten waar je recht op hebt?  Zoek je iemand die je kan helpen bij je aanvraag? Neem contact op met de DG Personen met een handicap of een sociaal werker in je buurt! Lees meer.

Intro vzw

Intro vzw maakt festivals, voorstellingen in cultuurcentra, indoorevents, sportmanifestaties, en andere evenementen zoals beurzen, vormingen en conferenties… toegankelijk voor mensen met een visuele, auditieve, fysieke of verstandelijke beperking en voor personen met een autismespectrumstoornis. Daarnaast ontwikkelt Intro inclusieve projecten, om zo de toegankelijkheid van de event- en vrijetijdssector te bevorderen voor personen met een beperking. www.intro-events.be