Gentherapie blokkeert perifere zenuwbeschadiging bij muizen

Grondwerk verricht voor het ontwikkelen van behandelingen voor perifere neuropathie en andere zenuwaandoeningen

17-01- 2019 – Bron: Washington University School of Medicine

Wetenschappers hebben een gentherapie ontwikkeld die axonale degeneratie blokkeert, axonale vernietiging bij muizen voorkomt en een therapeutische aanpak kan zijn ter voorkoming van het verlies van perifere zenuwen bij meerdere aandoeningen.

190117142144_1_540x360 Gentherapie blokkeert perifere zenuwbeschadiging bij muizen

Een nieuwe studie van Washington University School of Medicine in St. Louis, waar wetenschappers
de vernietiging van zenuwaxonen bij muizen hebben gestopt, is een stap vooruit bij het helpen van
patiënten met verschillende neurodegeneratieve aandoeningen. Afbeelding : dwarsdoorsnede van de
heupzenuw van een muis behandeld met virale gentherapie die de vernietiging van het axon stopt. 
Dit laat zien dat, 5 dagen nadat de zenuw werd doorgesneden, veel axonen bewaard
blijven (rood). Krediet : Stefanie Geisler

Zenuwaxonen dienen als de bedrading van het zenuwstelsel, die elektrische signalen doorsturen die bewegingen en het gevoel van aanraking onder controle houden.  Als axonen beschadigd zijn, door een letsel of door nevenwerking van bepaalde medicijnen, wordt de zelfvernietiging ervan ingezet.  Deze vernietiging speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij meerdere neurodegeneratieve aandoeningen waaronder perifere neuropathie, Parkinson en Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

Wetenschappers hebben nu een gentherapie ontwikkeld die dit proces stillegt, axonvernietiging bij muizen voorkomt en een therapeutische aanpak kan zijn ter voorkoming van het verlies van perifere zenuwen bij meerdere aandoeningen.

De studie van Washington University School of Medicine in St.- Louis verscheen in “Journal of Experimental Medicine”.

De aanpak kan perifere neuropathie, een ziekte die momenteel ongeveer 20 miljoen mensen in de VS treft, helpen voorkomen.  Perifere neuropathie kan het gevolg zijn van chemotherapie voor kankerbehandeling of diabetes die niet onder controle is.  Het veroorzaakt aanhoudende pijn, een doof en branderig gevoel, jeuk en spierzwakte.

Eerste auteur Stefanie Geisler, MD, assistent-professor neurologie zei : “Perifere neuropathieën zijn de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen ter wereld.  Veel perifere neuropathieën worden veroorzaakt door de afbraak van zenuwvezels, maar momenteel beschikken we nog niet over behandelingen die dit proces kunnen stoppen.  De progressie van de ziekte kan bij de meeste neuropathieën niet worden gestopt, we kunnen enkel de symptomen bestrijden.  De neuropatische pijn kan ietwat verzacht worden, maar het is heel moeilijk om het doof gevoel te verlichten.”

“Ik zie veel patiënten met chemotherapie-geïnduceerde neuropathie, dit kan de levenskwaliteit sterk aantasten”, zei ze.  “Opdat de patiënten er baat zouden bij hebben, moet deze behandeling getest worden in klinische proeven op mensen, maar onze huidige bevinding is betekenisvol.  Voor het eerst hebben we aangetoond dat we de afbraak van zenuwcellen kunnen blokkeren bij muizen met een standaard virale gentherapie.”

Als een axon beschadigd is, hetzij doorgesneden, geplet of beschadigd door verdovende middelen, wordt een eiwit, SARM1 genaamd, actief.  Bij gezonde zenuwen is dit eiwit inactief.  Vorige studies van deze wetenschappers hebben aangetoond dat axonen worden aangezet tot zelfvernietiging door een geactiveerd SARM1.  Er treedt een kettingreactie op waarbij de energie van de zenuwcel snel verbruikt wordt.  De axonen van deze cellen breken in stukken.

In deze studie gebruikten de wetenschappers een virus – dat geen ziekte kan veroorzaken – om in de cellen een gemuteerde versie van het SARM1-eiwit te leveren, dat axonvernietiging tegengaat.  Dit gemuteerde SARM1-eiwit voorkomt het snelle energieverlies en de daaropvolgende axonenvernietiging, zelfs in de meest extreme letselvorm – een volledig doorgesneden axon.

“Met onze virale gentherapie leverden we een gemuteerde vorm van het SARM1-eiwit dat niet enkel zichzelf inactiveert, maar ook normale SARM1-proteïnen blokkeert, die actief worden bij muizen met zenuwbeschadiging”, zei senior auteur Jeffrey D. Milbrandt, MD, PhD, the James S. McDonnell, professor en hoofd van het departement genetica. “Lange tijd was virale gentherapie een luchtkasteel, maar momenteel zijn er meerdere klinische studies gaande voor andere aandoeningen die suggereren dat we op een veelbelovend spoor zitten.”

Momenteel is een gelijkaardige virale gentherapie in klinisch onderzoek voor de genetische aandoening Duchenne spierdystrofie.  Hierbij wordt een ander eiwit geleverd om het spierverlies aan te pakken, maar het virus is hetzelfde.

In theorie zou het mogelijk zijn om het virale pakket te veranderen en de genlading van de virussen naar verschillende celtypes te transporteren – gevoelszenuwen voor perifere neuropathie of motorische zenuwen voor ALS, bijvoorbeeld.

“Dit is potentieel transformatief omdat het zoveel ziektes betreft,” zei co-senior auteur Aaron DiAntonio, MD, PhD, the Alan A. and Edith L. Wolff professor ontwikkelingsbiologie.  “Het betreft niet één ziekte, maar kan potentieel een behandeling zijn voor het ganse ziekteproces voor veel verschillende neurodegeneratieve ziektes.”

Daarbovenop bestuderen de onderzoekers andere mogelijkheden om SARM1 te blokkeren, inclusief kleine molecules voor de ontwikkeling van medicijnen.

Dit werk werd ondersteund door National Institutes of Health (NIH), toekenningsnummers K08NS091448, R01CA219866, R01NS087632 en R01CA218263; Muscular Dystrophy Association, toekenningsnummer MDA344513; Thompson Family Foundation Initiative en Hope Center Viral Vector Core van Washington University School of Medicine in St.- Louis.