SMN2-targeting Therapies Work Better Than 1 in Mouse Model
Auteur Marta Figueiredo PhD | 1 september 2021 | Vertaling Google | Originele tekst
Behandeling met twee verschillende moleculen die gericht zijn op het "back-up" SMN2-gen resulteerde in hogere niveaus van SMN - het eiwit dat geen spinale musculaire atrofie (SMA) heeft - en een langere overleving in een muismodel van type 1-ziekte in vergelijking met het gebruik van een enkele therapie.
Deze voordelen, waaronder de preventie van verlies van motorische neuronen*, werden met name waargenomen wanneer de combinatiebehandeling zowel voor als na het begin van de symptomen werd gegeven. De combinatie bleek ook over het algemeen veilig te zijn.
Aangezien deze moleculen structureel en functioneel vergelijkbaar zijn met Spinraza (nusinersen) en Evrysdi (risdiplam), suggereren deze bevindingen dat het combineren van dergelijke therapieën een veilige en effectieve benadering kan zijn voor deze patiëntenpopulatie, zelfs nadat de symptomen zijn begonnen, aldus de onderzoekers.
Het team merkte echter op dat er adequaat gecontroleerde klinische onderzoeken nodig zijn om de veiligheid en effectiviteit van een dergelijke combinatiebehandeling bij SMA-patiënten te beoordelen.
“We hebben … aangetoond dat deze dubbele therapeutische benadering met succes het SMN-eiwit verhoogt en de motorische functie redt bij symptomatische … muizen”, schreven de onderzoekers. "Het veelbelovende additieve effect van dubbele therapie waargenomen bij SMA-muizen moet worden bevestigd in klinische onderzoeken met SMA-patiënten."
De studie, "Dual SMN-inducing therapies can rescue survival and motor unit function in symptomatische ∆7SMA-muizen", werd gepubliceerd in het tijdschrift Neurobiology of Disease.
Momenteel zijn er drie ziektemodificerende therapieën beschikbaar voor SMA: Biogen's Spinraza (nusinersen), driemaal per jaar rechtstreeks in het wervelkanaal; Zolgensma van Novartis, toegediend via een enkele injectie in de ader; en Roche's Evrysdi, dagelijks ingenomen als drank.
Ze werken allemaal om de niveaus van SMN te herstellen, het eiwit dat ontbreekt bij SMA-patiënten als gevolg van mutaties in het SMN1-gen, maar ze doen dit via verschillende mechanismen.
Zolgensma gebruikt een onschadelijk virus om een gezonde kopie van het SMN1-gen aan cellen af te geven. Ondertussen richten Spinraza en Evrysdi zich op verschillende manieren op SMN2, een "back-up" -gen dat het verlies van van SMN1 afgeleid SMN gedeeltelijk kan compenseren.
Hoewel combinaties van behandelingen in theorie tot betere resultaten kunnen leiden, zijn er nog steeds beperkte gegevens over de veiligheid en effectiviteit van dergelijke benaderingen.
Nu evalueerde een team van onderzoekers in de VS de effecten van het combineren van twee mechanistisch verschillende SMN2-gerichte experimentele moleculen in een muismodel van SMA type 1, een van de meest ernstige vormen van de ziekte. Met name was elk van deze therapieën structureel en functioneel vergelijkbaar met Spinraza of Evrysdi.
De Spinraza-achtige therapie was een antisense-oligonucleotide of ASO, een type RNA-molecuul dat de SMN-productie stimuleert door zich te richten op een specifiek gebied, ISS-N1 genaamd, in het messenger-RNA (mRNA) van SMN2. mRNA is het intermediaire molecuul afgeleid van DNA dat de eiwitproductie stuurt.
De andere therapie, RG7800 genaamd, is de voorloper van Evrysdi. Het is een klein, oraal beschikbaar molecuul dat de niveaus van van SMN2 afgeleid SMN verhoogt door zich te richten op een ander gebied, grenzend aan ISS-N1, in het mRNA van SMN2.
In de studie werden drie groepen muizen behandeld met elke therapie of met de gecombineerde aanpak die begon ofwel vóór (2 dagen oud), tijdens (4 dagen oud) of na (6 dagen oud) het begin van de symptomen.
De ISS-N1-targeting ASO werd slechts één keer rechtstreeks in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van het dier toegediend, terwijl RG7800 dagelijks in de buik werd geïnjecteerd. Het CSF is de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg baadt.
Onderzoekers evalueerden SMN-niveaus in het ruggenmerg van het dier acht dagen na de start van de behandeling, en beoordeelden ook het gewicht en de overleving van de muizen. Het aantal en de functie van motorische eenheden, die een spinale motorische zenuwcel en alle spiervezels die het innerveert, omvatten, werden ook geëvalueerd, evenals de gezondheid van neuromusculaire verbindingen, de plaats van contact tussen een motorische zenuwcel en een spiercel.
*Ons lichaam wordt bestuurd vanuit onze hersenen. De hersenen sturen signalen naar de spieren zodat deze in actie komen. Een dergelijk signaal verplaatst zich via zenuwcellen (neuronen) door het lichaam. De zenuwcellen die de bewegingsspieren aansturen worden motorische neuronen genoemd.